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Sono definite rare le malattie che colpiscono un numero limitato di persone, con una prevalenza inferiore ad una determinata soglia, codificata dalla legislazione di ogni singolo Paese. L’ Unione Europea definisce questo limite allo 0.05% della popolazione, cioè quando la malattia colpisce meno di 1 persona ogni 2000, mentre una patologia è definita rara negli Stati Uniti quando affligge meno di 200.000 persone.  Ad oggi sono state identificate più di 7000 diverse malattie rare.

Le malattie rare sono caratterizzate da una vasta eterogeneità di disordini e sintomi, che differiscono non solo da malattia a malattia ma anche da un paziente all’altro con la stessa patologia.

Talvolta sintomi piuttosto comuni possono confondere il riconoscimento di una malattia rara, portando a diagnosi errate e trattamento ritardato e spesso queste patologie sono croniche, progressive, degenerative e portano a riduzione dell’aspettativa di vita dei pazienti.

Inoltre, la scarsa conoscenza scientifica e le ridotte informazioni riguardo queste malattie possono ritardarne la diagnosi. È spesso difficile per i pazienti accedere a trattamenti efficaci e ricevere il corretto supporto medico e sociale, con conseguenti impatti economici ed emotivi.

Per questi motivi, siamo focalizzati sul trattamento e il supporto a pazienti con malattie rare; il nostro impegno si concentra in questa area che riteniamo di grande importanza ed impatto sociale.

Siamo impegnati in particolare in due aree principali: le terapie avanzate (Advanced Therapy Medicinal Products o ATMPs) e i disordini da accumulo lisosomiale (Lysosomal Storage Disorders o LSDs).

LE TERAPIE AVANZATE (ATMPs)

Le terapie avanzate sono definite come medicinali per uso umano basati su geni, tessuti o cellule e rappresentano nuove opportunità innovative per il trattamento di alcune patologie. Le terapie avanzate sono classificate in 3 tipologie: terapie geniche, terapie cellulari e terapie tissutali. Lo sviluppo delle terapie avanzate è un campo molto dinamico, innovativo ed in continua e rapida evoluzione.

Deficit di cellule staminali limbari (LSCD)

La patologia

La cornea è il segmento anteriore trasparente dell’occhio, che copre iride, pupilla e camera anteriore; protegge l’occhio da insulti quali traumi ed infezioni e contribuisce a garantire l’acuità visiva.

La cornea può essere danneggiata e perdere la trasparenza, che è fondamentale per mantenere una corretta acuità visiva. Il rinnovamento e il riparo dell’epitelio corneale dipendono dalle cellule presenti nello strato basale dell’epitelio del limbus, che si trova in una area ristretta dell’occhio tra cornea e congiuntiva.

Ustioni oculari di origine termica o chimica possono distruggere il limbus, causando deficit di cellule staminali limbari. Se questo avviene, l’epitelio corneale viene invaso dall’epitelio congiuntivale. Questo processo porta a opacificazione e neo-vascolarizzazione della cornea. Questa condizione può causare dolore, sensazione di bruciore e fotofobia, portando in molti casi a perdita della vista.

Il deficit di cellule staminali limbari (LSCD) dovuto ad ustioni oculari è raro: colpisce all’ incirca 0.3/10.000 persone nell’ Unione Europea, cioè si stimano all’ incirca 15.000 persone affette.

Se vuoi sapere di più sul deficit di cellule staminali limbari puoi visitare il sito: www.limbalstemcelldeficiency.com 

Come è trattato il deficit di cellule staminali limbari (LSCD)?

Il trattamento della LSCD richiede un approccio in più passaggi: subito dopo il danno, la fase inziale ha l’ obiettivo di stabilizzare la superficie oculare; gli interventi chirurgici sono utilizzati raramente durante questa fase acuta dato che l’ infiammazione deve stabilizzarsi per un periodo di tempo. Successivamente, procedure chirurgiche possono essere considerate, come indicato sotto.

CLAU (Conjunctival Limbal Autograf), CLAL (Living-related conjunctival limbal allograft) e KLAL (Keratolimbal allograft) sono tecniche chirurgiche tradizionali, che utilizzano trapianto di tessuto limbare autologo o allogenico. SLET (Simple Limbal Epithelial Transplantation) e CLET (Cultivated Limbal Epithelial Transplantation) sono tecniche più innovative, che necessitano di una porzione più piccola di limbus preservato. In particolare la tecnica CLET utilizza la coltivazione ed espansione in laboratorio di cellule ottenute da una piccola biopsia e successivo trapianto nell’occhio danneggiato dello stesso paziente.

HOLOCLAR® è indicato per il trattamento di pazienti con deficit di cellule staminali limbari da moderato a severo dovuto ad ustioni oculari. Consiste in cellule epiteliali corneali umane autologhe espanse ex-vivo contenenti cellule staminali.

DISORDINI DA ACCUMULO LISOSOMIALE (LSDs)

I disordini da accumulo lisosomiale (LSDs) sono un gruppo di circa 50 malattie metaboliche ereditarie rare, che originano da difetti nella funzione dei lisosomi. Sono caratterizzate da un accumulo anomalo di varie sostanze tossiche nelle cellule, conseguente ad un difetto enzimatico. Nuove malattie da accumulo lisosomiale sono continuamente identificate. Studi clinici sono in corso per possibili trattamenti per alcune di queste malattie, per molte delle quali non sono ancora stati approvati trattamenti specifici.

La nostra missione è migliorare la vita delle persone affette da malattie rare e dedichiamo il nostro impegno principalmente a 3 malattie da accumulo lisosomiale: l’alfa mannosidosi, la cistinosi nefropatica e la malattia di Fabry.



Alfa mannosidosi


La patologia

L’ alfa mannosidosi è una patologia genetica rara causata dal mancato funzionamento dell’enzima lisosomiale alfa-mannosidasi. A causa del deficit dell’enzima funzionante, gli oligosaccaridi non sono correttamente metabolizzati e si accumulano nel corso del tempo all’ interno del corpo, causando danni cellulari e problemi a molti organi e tessuti.

L’ alfa mannosidosi è una malattia molto eterogenea, che si presenta con una grande varietà di sintomi: i più frequenti sono infezioni ricorrenti e problemi di udito, tipiche conformità facciali, disabilità intellettuale e debolezza muscolare progressiva. Possono insorgere problemi di coordinazione dei movimenti ed anormalità scheletriche e articolari. In età adulta, pochi pazienti riescono ad essere indipendenti e molti devono essere aiutati nello svolgimento delle attività quotidiane e spesso devono essere supportati dalla sedia a rotelle per muoversi.

Alti livelli di oligosaccaridi nelle urine possono indurre un sospetto di alfa mannosidosi. Il test dell’attività enzimatica residua dell’alfa mannosidasi e l’analisi genetica sono utilizzati per confermare la diagnosi.

L’ alfa mannosidosi è una patologia molto rara e si stima che colpisca circa 1 neonato su 1 milione nel mondo.

Se vuoi saperne di più sull’ alfa mannosidosi puoi visitare il sito:www.alphamannosidosis.com 



Come è trattata l’alfa mannosidosi?

I trattamenti sintomatici hanno l’obiettivo di controllare i sintomi e coinvolgono molte specialità mediche.

Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche può essere un’opzione di trattamento per alcuni pazienti, tuttavia il profilo rischio-beneficio è più favorevole nei pazienti più giovani, perciò è fondamentale garantire una diagnosi precoce affinché questa sia una reale possibilità per alcuni pazienti.

Lamzede® è la prima terapia di sostituzione enzimatica per il trattamento dell’alfa mannosidosi. Il principio attivo di Lamzede® è velmanase alfa, la forma ricombinante dell’alfa mannosidasi umana. Il prodotto è indicato per il trattamento delle manifestazioni non neurologiche in pazienti con alfa mannosidosi da lieve a moderata. La terapia, somministrata tramite infusioni endovenose settimanali, fornisce o supplementa l’enzima naturale, che degrada gli oligosaccaridi ricchi di mannosio all’ interno dei lisosomi e quindi previene il loro accumulo in vari tessuti del corpo. Lamzede® ha ottenuto l’approvazione centralizzata dall’ EMA in Aprile 2018 ed è commercializzato in un numero crescente di Paesi europei. Lamzede® ha inoltre ottenuto la designazione di farmaco orfano nel 2005.

Cistinosi nefropatica


La patologia

La cistinosi nefropatica è la forma più comune e severa di cistinosi, una malattia metabolica caratterizzata dall’ accumulo dell’amminoacido cistina nei lisosomi delle cellule, che porta a danni severi in molti organi e tessuti.

La cistinosi nefropatica si presenta solitamente nella prima infanzia come sindrome renale di Fanconi, un severo disordine dei tubuli prossimali dei reni che induce secrezione eccessiva di nutrienti e minerali come glucosio, amminoacidi, fosfati, potassio e sodio. Questo porta ad eccessiva minzione che risulta in deidratazione acuta. La perdita di nutrienti impatta sulla crescita e può dare indebolimento e malformazioni ossee. Nei bambini non trattati insorge insufficienza renale completa intorno all’ età di 10 anni. Tuttavia, la cistinosi nefropatica non è solo una patologia renale ma una malattia multi sistemica, che può portare a coinvolgimento oculare e neurologico, deterioramento muscolare, diabete, problemi a tiroide e sistema nervoso e infertilità negli uomini.

La trasmissione della malattia è autosomica recessiva: sono necessarie due copie alterate del gene ereditate da entrambi i genitori perché la patologia si manifesti.

È una malattia ultra-rara, con una incidenza stimata all’ incirca in 1/100,000 – 1/200,000 nati vivi.


Come è trattata la cistinosi nefropatica?

Il trattamento principale è la terapia di deplezione della cistina (l’abbassamento farmacologico del contenuto di cistina dei lisosomi) tramite la cisteamina che, se iniziata precocemente, può rallentare o anche bloccare la progressione del danno renale e lo sviluppo di manifestazioni extra-renali.

Procysbi® (cisteamina bitartrato) è la prima terapia di deplezione della cistina con somministrazione ogni 12 ore approvata dall’ EMA per la cistinosi nefropatica. Procysbi® è una forma a rilascio prolungato di cisteamina bitartrato che riduce il contenuto tossico di cistina nelle cellule. Il prodotto è indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica. Procysbi® mira a mantenere sotto controllo la concentrazione di cistina per limitare o prevenire il danno che l’accumulo di cistina può causare a cellule, tessuti e organi. Chiesi, dopo l’acquisizione della filiale europea di Horizon Pharma in giugno 2017, mantiene i diritti commerciali per Procysbi® (capsule a rilascio prolungato) in Europa, Medio-Oriente e Africa. Horizon Pharma mantiene invece i diritti commerciali per Procysbi® negli Stati Uniti, in Canada e in America Latina.

Procysbi® è somministrato ogni 12 ore grazie al suo rilascio prolungato. Oltre alla terapia di deplezione della cistina, sono somministrati supplementi di elettroliti e vitamine. Ormoni e trattamenti specifici sono somministrati per supportare la crescita e limitare l’ipotiroidismo, il diabete e l’ipogonadismo. Il trapianto renale è il trattamento di elezione per l’insufficienza renale terminale nella cistinosi. 

 

Malattia di Fabry


La patologia

La malattia di Fabry è un disordine da accumulo lisosomiale multi sistemico, ereditario e progressivo. È caratterizzato da un accumulo di sfingolipidi, dovuto ad un deficit ereditario dell’enzima alfa galattosidasi A.

La malattia di Fabry è infatti causata da mutazioni nel gene GLA che codifica per l’enzima alfa galattosidasi A. Questo gene è localizzato sul cromosoma X, perciò i maschi sono affetti mentre le femmine eterozigoti sono portatrici ma possono mostrare un ampio spettro di manifestazioni cliniche.

Il quadro clinico spazia molto, da casi lievi in femmine eterozigoti a casi severi in maschi emizigoti affetti dalla forma classica con attività residua nulla dell’enzima alfa galattosidasi. È caratterizzata da specifici sintomi neurologici, cutanei, renali, cardiovascolari, cocleo-vestibolare e cerebrovascolari. 

L’ incidenza annuale è riportata essere 1 su 80,000 nuovi nati ma la prevalenza della malattia potrebbe essere sottostimata.


Come è trattata la malattia di Fabry?

Ad oggi la terapia di sostituzione enzimatica (ERT) è considerata il trattamento standard per la malattia di Fabry. L’ enzima alfa galattosidasi A ricombinante è somministrato con iniezioni endovenose. Prima si inizia la terapia, migliori sono i risultati del trattamento.

Recentemente, l’incremento di attività residua dell’enzima con uno chaperone farmacologico orale è stato approvato per pazienti con specifiche mutazioni.

La gestione convenzionale consiste nel trattamento del dolore con analgesici, la protezione dai danni renali e altri trattamenti sintomatici. Alcuni pazienti necessitano di dialisi e trapianto renale.

In ottobre 2017, Chiesi ha annunciato di avere concluso un accordo di licenza e collaborazione, ad eccezione degli Stati Uniti, con Protalix BioTherapeutics, Inc., per lo sviluppo e la commercializzazione di PRX-102 (pegunigalsidase alfa), la versione ricombinante chimicamente modificata dell’alfa-galattosidasi-A, per il trattamento della Malattia di Fabry. In luglio 2018 Protalix e Chiesi hanno firmato un accordo esclusivo di licenza e fornitura che garantisce a Chiesi anche i diritti per lo sviluppo e la commercializzazione di PRX-102 negli Stati Uniti.

Special care
PATOLOGIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) comprendono due tipi di patologie: la colite ulcerosa e la malattia di Crohn. La causa dell’infiammazione cronica dell’intestino è tuttora sconosciuta, ma, tra le ipotesi formulate, la più accreditata è quella di una reazione anomala nei meccanismi di regolazione del sistema immunitario. Nelle riacutizzazioni della malattia possono avere un ruolo importante anche alcuni batteri e virus. Le patologie intestinali croniche hanno un certo grado di familiarità, ma non sono malattie ereditarie.

La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica che interessa la superficie interna dell’intestino, colpisce essenzialmente il retto, ma può estendersi anche in parte o totalmente al colon. Alcuni aspetti clinici di questa patologia possono essere riscontrati anche nella malattia di Crohn, che, a differenza della colite ulcerosa, interessa tutto il tratto gastro-enterico.

 

PRODOTTI
Clipper

Clipper (beclometasone dipropionato) è un corticosteroide orale a rilascio modificato, indicato nel trattamento della colite ulcerosa in fase attiva, lieve o moderata. Il farmaco è disponibile in compresse gastroresistenti a rilascio prolungato, da somministrare una sola volta al giorno.

FIBROSI CISTICA

La fibrosi cistica è una malattia genetica ereditaria. A causa di una mutazione del gene CF si ha l’alterazione di una proteina chiamata CFTR, presente in tutti gli organi, che regola gli scambi di sodio, cloro e acqua attraverso le membrane cellulari. Gli organi più colpiti dalla malattia sono i polmoni ed il pancreas; nei primi si osserva la presenza di secrezioni dense e vischiose, che contribuiscono a creare un ambiente ideale per batteri, come lo Pseudomonas aeruginosa, predisponendo il paziente ad infezioni ed infiammazioni ricorrenti, che a loro volta possono essere anche di grave entità, come la polmonite. La cronicizzazione di questi processi infiammatori possono nel tempo danneggiare il tessuto polmonare ed indurre conseguentemente ad una scarsa funzionalità respiratoria. I sintomi dell'infezione sono molteplici e variano di intensità da caso a caso e da momento a momento: tosse insistente, difficoltà respiratoria, espettorazione, ridotta resistenza alla fatica, inappetenza, malessere e febbre. 

 

PRODOTTI
Bramitob

Bramitob è una formulazione di tobramicina in soluzione inalatoria sterile, indicata per il trattamento delle infezioni polmonari croniche causate da Pseudomonas aeruginosa nei pazienti con fibrosi cistica (CF).

Hyaneb

Hyaneb è una soluzione ipertonica da nebulizzare, contenente cloruro di sodio e ialuronato.

La sua formulazione attiva un meccanismo osmotico: l’alta percentuale di sali contenuta nella soluzione, richiama acqua, agevola l’idratazione del muco con conseguente mobilizzazione delle secrezioni viscose nelle vie aeree. Hyaneb è indicato nei pazienti affetti da fibrosi cistica e in pazienti con bronchiectasie.

INSUFFICIENZA RENALE ED EPATICA - TRAPIANTO DI ORGANO SOLIDO

Si parla di insufficienza quando un organo non è più in grado di assolvere alle sue funzioni, con un potenziale rischio per la qualità della vita e la sopravvivenza del paziente.

I reni svolgono numerose funzioni fisiologiche, dal filtrare il sangue eliminando i prodotti di scarto, fino al preservare il bilancio elettrolitico e regolare la produzione di globuli rossi tramite la sintesi dell’ormone eritropoietina. Il grado di compromissione della funzionalità renale viene misurato tramite analisi di laboratorio, e sulla base del valore si determina la severità dell’insufficienza, che varia da lieve (grado 1-2) a terminale (grado 5). In questo ultimo caso, le strategie terapeutiche possibili sono la dialisi o il trapianto. La prima rappresenta un trattamento palliativo che sostituisce le funzioni del rene tramite una macchina, ma che costringe nella maggior parte dei casi il paziente a lunghe e fastidiose sessioni ambulatoriali. Nella seconda alternativa, ai reni non più funzionanti, ne viene aggiunto uno addizionale per via chirurgica, con lo scopo di sopperire alla funzionalità persa.

Ancora più delicata è la situazione in caso di pazienti con insufficienza epatica. Il fegato, infatti, svolge numerose funzioni metaboliche assolutamente fondamentali per la sopravvivenza e, allo stato attuale, non esiste una terapia sostitutiva corrispondente alla dialisi per i pazienti con insufficienza epatica. In caso di trapianto di fegato, a differenza del trapianto renale, l’organo originale non più funzionante viene espiantato e sostituito da quello funzionante.

La disponibilità degli organi da trapiantare, molto inferiore rispetto alla richiesta, e la compatibilità biologica ed immunologica tra organo e ricevente rappresentano due importanti fattori limitanti per un trapianto. Fisiologicamente, infatti, il sistema immune si occupa di proteggere un organismo da potenziali patogeni esterni, riconoscendo ciò che gli appartiene ( self ) da ciò che gli è estraneo (non-self ). Nonostante questo meccanismo sia fondamentale nel difendere un individuo sano, in un paziente trapiantato che riceve un organo da un donatore (e quindi, non-self ), il sistema immune finisce col riconoscere e quindi attaccare l’organo trapiantato (rigetto). Lo standard terapeutico attualmente in uso per la prevenzione del rigetto d’organo è rappresentato da una combinazione di farmaci immunosoppressivi, con lo scopo ideale di deprimere il sistema immune tanto da non attaccare l’organo trapiantato, ma non tanto da esporre l’individuo ad un aumentato rischio di infezioni opportunistiche. Questa terapia viene somministrata per tutta la vita dell’organo trapiantato che nel caso del rene è intorno ai 10 anni, mentre è leggermente inferiore in caso di trapianto di fegato.

Lo standard terapeutico attualmente in uso è una tripla combinazione, di cui il tacrolimus costituisce il pilastro principale.